Клетка өзүн-өзү өлтүрө ала турган процесс программаланган клетка өлүмү (PCD) деп аталат. Бул механизмдин бир нече сорттору бар жана ар кандай организмдердин, өзгөчө көп клеткалуулардын физиологиясында маанилүү роль ойнойт. CHF эң кеңири таралган жана жакшы изилденген түрү - апоптоз.
Апоптоз деген эмне
Апоптоз – клетканын өзүн-өзү жок кылуунун башкарылуучу физиологиялык процесси, анын мазмунунун акырындык менен бузулушу жана фрагменттелиши мембраналык везикулалардын (апоптотикалык телолордун) пайда болушу менен мүнөздөлөт, алар кийин фагоциттер тарабынан сиңет. Бул генетикалык механизм белгилүү бир ички же тышкы факторлордун таасири астында иштетилет.
Өлүмдүн бул варианты менен клетканын курамы мембранадан чыкпайт жана сезгенүүнү пайда кылбайт. Апоптоздун дисрегуляциясы клетканын көзөмөлсүз бөлүнүшү же кыртыштын бузулушу сыяктуу олуттуу патологияларга алып келет.
Апоптоз программаланган клетка өлүмүнүн (PCD) бир нече формаларынын бири гана, ошондуктан бул түшүнүктөрдү аныктоо жаңылыштык. Атактууларгаклетканын өзүн-өзү жок кылуу түрлөрүнө митоздук катастрофа, аутофагия жана программаланган некроз да кирет. PCG башка механизмдери али изилдене элек.
Клетка апоптозунун себептери
Программаланган клетка өлүмүнүн механизмин ишке киргизүүнүн себеби табигый физиологиялык процесстер да, ички кемчиликтерден же тышкы терс факторлордун таасиринен келип чыккан патологиялык өзгөрүүлөр да болушу мүмкүн.
Адатта, апоптоз клетканын бөлүнүү процессин тең салмактап, алардын санын жөнгө салып, кыртыштын жаңылануусуна көмөктөшөт. Бул учурда, HGC себеби гомеостаз башкаруу системасынын бир бөлүгү болуп саналат белгилүү бир сигналдар болуп саналат. Апоптоздун жардамы менен бир жолу колдонулуучу клеткалар же өз милдетин аткарган клеткалар жок кылынат. Ошентип, инфекцияга каршы күрөш аяктагандан кийин лейкоциттердин, нейтрофилдердин жана клеткалык иммунитеттин башка элементтеринин көбөйгөн мазмуну так апоптоздун эсебинен жок кылынат.
Программаланган өлүм репродуктивдүү системалардын физиологиялык циклинин бир бөлүгү. Апоптоз оогенез процессине катышат, ошондой эле уруктанбай калганда жумуртканын өлүшүнө өбөлгө түзөт.
Клетка апоптозунун вегетативдик системалардын жашоо циклине катышуусунун классикалык мисалы – күзгү жалбырактардын түшүүсү. Бул терминдин өзү гректин апоптоз деген сөзүнөн келип чыккан, ал сөзмө-сөз которгондо "жыгуу" деп которулат.
Апоптоз организмде ткандар алмашып, айрым органдар атрофияда эмбриогенезде жана онтогенезде маанилүү роль ойнойт. Мисалы, кээ бир сүт эмүүчүлөрдүн буттарынын манжаларынын ортосундагы кабыкчалардын жоголуп кетиши же метаморфоз учурунда куйруктун өлүшү.бакалар.
Апоптоз мутациядан, картаюудан же митоздук каталардан келип чыккан клеткадагы дефекттүү өзгөрүүлөрдүн топтолушу менен шартталышы мүмкүн. Жагымсыз чөйрө (азыктык заттардын жетишсиздиги, кычкылтектин жетишсиздиги) жана вирустар, бактериялар, токсиндер ж. апоптоз механизмин ишке ашырууга үлгүрүп, натыйжада өлөт.патологиялык процесстин өнүгүшү - некроз.
Апоптоз учурунда клеткадагы морфологиялык жана структуралык-биохимиялык өзгөрүүлөр
Апоптоз процесси морфологиялык өзгөрүүлөрдүн белгилүү бир топтому менен мүнөздөлөт, аны ткань препаратында in vitro микроскопия менен байкоого болот.
Клетка апоптозунун негизги өзгөчөлүктөрү төмөнкүлөрдү камтыйт:
- цитоскелетти кайра куруу;
- мөөр клеткасынын мазмуну;
- хроматин конденсациясы;
- өзөктүн бөлүнүшү;
- клетканын көлөмүн азайтуу;
- мембрананын контурунун бырышуусу;
- клетка бетинде көбүктүн пайда болушу,
- органеллдерди жок кылуу.
Жаныбарларда бул процесстер апоптоциттердин пайда болушу менен аяктайт, аларды макрофагдар да, кошуна кыртыш клеткалары да жутуп алат. Өсүмдүктөрдө апоптоздук денелердин пайда болушу болбойт, ал эми протопласт бузулгандан кийин скелет ичинде калат.клетка дубалы.
Морфологиялык өзгөрүүлөрдөн тышкары, апоптоз молекулярдык деңгээлдеги бир катар кайра түзүлүштөр менен коштолот. Липазанын жана нуклеазанын активдүүлүгүнүн жогорулашы байкалат, бул хроматиндин жана көптөгөн белоктордун бөлүнүшүнө алып келет. cAMP мазмуну кескин көбөйөт, клетка мембранасынын структурасы өзгөрөт. Өсүмдүк клеткаларында гиганттык вакуолдордун пайда болушу байкалат.
Апоптоз некроздан эмнеси менен айырмаланат
Апоптоз менен некроздун негизги айырмасы клетканын бузулушунун себебинде. Биринчи учурда кыйратуунун булагы болуп клетканын өзүнүн молекулярдык куралдары саналат, алар катуу көзөмөл астында иштейт жана АТФ энергиясын сарп кылууну талап кылат. Некроздо тышкы зыяндуу таасирлерден улам жашоо пассивдүү токтойт.
Апоптоз – бул айланадагы клеткаларга зыян келтирбей тургандай иштелип чыккан табигый физиологиялык процесс. Некроз - оор жаракаттардын натыйжасында пайда болгон көзөмөлсүз патологиялык көрүнүш. Демек, апоптоз менен некроздун механизми, морфологиясы жана кесепеттери көп жагынан карама-каршы болушу таң калыштуу эмес. Бирок жалпы жактары да бар.
| Процесстин мүнөздөмөсү | Апоптоз | Некроз |
| уячанын көлөмү | азайт | жогорулатуу |
| мембрананын бүтүндүгү | сакталган | бузулган |
| сезгенүү процесси | жок | өнүгүү |
| ATP энергия | коротуу | колдонулган эмес |
| хроматин фрагментациясы | жеткиликтүү | учур |
| АТФ концентрациясынын кескин төмөндөшү | бул | бул |
| процесстин натыйжасы | фагоцитоз | клеткалар аралык мейкиндикке мазмунду чыгаруу |
Клеткалар бузулган учурда программаланган өлүм механизмин ишке киргизет, анын ичинде некротикалык өнүгүүнүн алдын алуу үчүн. Бирок акыркы изилдөөлөр некроздун дагы бир патологиялык эмес формасы бар экенин көрсөттү, ал PCD деп да аталат.
Апоптоздун биологиялык мааниси
Апоптоз клетканын өлүмүнө алып келгендигине карабастан, бүт организмдин нормалдуу иштешин сактоодо анын ролу абдан чоң. PCG механизминен улам төмөнкү физиологиялык функциялар ишке ашырылат:
- клетка пролиферациясы менен өлүмдүн ортосундагы балансты сактоо;
- ткандарды жана органдарды жаңылоо;
- кемчиликтүү жана "эски" клеткаларды жок кылуу;
- патогендик некроздун өнүгүшүнөн коргоо;
- эмбриогенез жана онтогенез учурунда ткандардын жана органдардын өзгөрүшү;
- өз милдетин аткарган керексиз элементтерди алып салуу;
- организмге керексиз же коркунучтуу клеткаларды жок кылуу (мутант, шишик, вирус жуккан);
- инфекциянын алдын алуу.
Ошентип, апоптоз клетка-ткань гомеостазын сактоонун жолдорунун бири.
Өсүмдүктөапоптоз көбүнчө кыртыштарды жугузуучу мите агробактериялардын жайылышын бөгөт коюу үчүн козголот.
Клетканын өлүмүнүн этаптары
Апоптоз учурунда клетка менен болгон нерсе ар кандай ферменттердин ортосундагы молекулярдык өз ара аракеттенүүнүн татаал чынжырынын натыйжасы. Реакциялар каскад катары жүрүп, кээ бир белоктор башкаларды активдештирип, өлүм сценарийинин акырындык менен өнүгүшүнө салым кошот. Бул процессти бир нече этапка бөлүүгө болот:
- Индукция.
- Проапоптотикалык белокторду активдештирүү.
- Каспазды активдештирүү.
- Клетка органеллдерин жок кылуу жана реструктуризациялоо.
- Апоптоциттердин пайда болушу.
- Клетка фрагменттерин фагоцитозго даярдоо.
Ар бир баскычты ишке киргизүү, ишке ашыруу жана көзөмөлдөө үчүн зарыл болгон бардык компоненттердин синтези генетикалык жактан негизделген, ошондуктан апоптоз программаланган клетка өлүмү деп аталат. Бул процессти активдештирүү жөнгө салуучу системалардын, анын ичинде CHG ар кандай ингибиторлорунун катуу көзөмөлүндө болот.
Клетка апоптозунун молекулярдык механизмдери
Апоптоздун өнүгүшү эки молекулярдык системанын биргелешкен аракети менен аныкталат: индукция жана эффектор. Биринчи блок ZGK башкарылуучу учуруу үчүн жооптуу. Анын курамына өлүм рецепторлору, Cys-Asp-протеазалар (каспазалар), бир катар митохондриялык компоненттер жана про-апоптотикалык белоктор кирет. Индукция фазасынын бардык элементтерин триггерлерге (индукцияга катышуу) жана өлүм сигналынын өткөрүлүшүн камсыз кылуучу модуляторлорго бөлүүгө болот.
Эффектордук система клеткалык компоненттердин деградациясын жана реструктуризациясын камсыз кылуучу молекулярдык аспаптардан турат. Биринчи жана экинчи фазалардын ортосундагы өтүү протеолиттик каспастык каскаддын стадиясында болот. Бул эффектордук блоктун компоненттеринин аркасында клетканын өлүмү апоптоз учурунда болот.
Апоптоз факторлору
Апоптоз учурунда структуралык-морфологиялык жана биохимиялык өзгөрүүлөр атайын клеткалык куралдардын белгилүү бир комплекси аркылуу ишке ашат, алардын ичинен эң негизгилери каспастар, нуклеазалар жана мембраналык модификаторлор.
Каспастар – аспарагин калдыктарындагы пептиддик байланыштарды кесип, белокторду чоң пептиддерге бөлүүчү ферменттердин тобу. Апоптоз башталганга чейин алар ингибиторлордун таасиринен клеткада активдүү эмес абалда болушат. Каспастардын негизги буталары ядролук протеиндер.
Нуклеазалар ДНК молекулаларын кесүүгө жооптуу. Апоптоздун өнүгүшүндө өзгөчө маанилүү болуп жигердүү эндонуклеаза CAD саналат, ал линкер ырааттуулугунун аймактарында хроматин аймактарын бузат. Натыйжада узундугу 120-180 жуп нуклеотиддик фрагменттер пайда болот. Протеолиттик каспаздардын жана нуклеазалардын комплекстүү таасири ядронун деформациясына жана фрагментациясына алып келет.
Клетка мембранасынын модификаторлору - билипиддик катмардын асимметриясын бузуп, аны фагоциттик клеткалар үчүн бутага айландырышат.
Апоптоздун өнүгүшүндө негизги роль каспастарга таандык, алар акырындык менен бузулуунун жана морфологиялык кайра түзүлүштүн бардык кийинки механизмдерин активдештирет.
Каспазанын клеткадагы ролуөлүм
Caspase үй-бүлөсү 14 протеинди камтыйт. Алардын айрымдары апоптозго катышпайт, калгандары 2 топко бөлүнөт: инициаторлор (2, 8, 9, 10, 12) жана эффекторлор (3, 6 жана 7), башкача айтканда экинчи даражадагы каспаздар деп аталат. Бул протеиндердин баары прекурсорлор – прокаспазалар катары синтезделет, алар протеолиттик бөлүнүү аркылуу активдешет, анын маңызы N-терминалдык доменди ажыратуу жана калган молекуланын эки бөлүккө бөлүнүшү, кийинчерээк димерлерге жана тетрамерлерге биригет.
Инициатор каспастары ар кандай маанилүү клетка белокторуна каршы протеолиттик активдүүлүктү көрсөткөн эффектордук топту активдештирүү үчүн талап кылынат. Экинчи даражадагы каспастык субстраттарга төмөнкүлөр кирет:
- ДНКны оңдоочу ферменттер;
- p-53 протеин ингибитору;
- поли-(АДФ-рибоза)-полимераз;
- DNase DFFтин ингибитору (бул протеиндин бузулушу CAD эндонуклеазасынын активдешүүсүнө алып келет) ж.б.
Эффектордук каспазалар үчүн бутанын жалпы саны 60тан ашык белок.
Клетка апоптозун бөгөт коюу демилгечи прокаспазалардын активдешүү стадиясында дагы эле мүмкүн. Эффектордук каспастар активдештирилгенден кийин процесс кайра кайтарылгыс болуп калат.
Апоптозду активдештирүү жолдору
Клетка апоптозун баштоо үчүн сигналды берүү эки жол менен ишке ашырылышы мүмкүн: рецептордук (же тышкы) жана митохондриялык. Биринчи учурда процесс тышкы сигналдарды кабылдоочу белгилүү өлүм рецепторлору аркылуу активдешет, алар TNF (шишик некроз фактору) үй-бүлөсүнүн белоктору же бетинде жайгашкан Fas лиганддары. T-killers.
Рецептор 2 функционалдуу доменди камтыйт: трансмембраналык (лиганд менен байланышууга арналган) жана апоптозду жаратуучу клетканын ичинде багытталган "өлүм домени". Рецептордук жолдун механизми 8 же 10 инициатор каспастарын активдештирүүчү DISC комплексинин түзүлүшүнө негизделген.
Ассамблея өлүм доменинин клетка ичиндеги адаптер белоктору менен өз ара аракеттенүүсү менен башталат, алар өз кезегинде демилгечи прокаспазаларды байланыштырат. Комплекстин бир бөлүгү катары, акыркылар функционалдык жактан активдүү каспастарга айланат жана андан аркы апоптотикалык каскадды козгойт.
Ички жолдун механизми протеолиттик каскадын спецификалык митохондриялык белоктор тарабынан активдештирүүсүнө негизделген, алардын бөлүнүп чыгышы клетка ичиндеги сигналдар менен башкарылат. Органеллдердин компоненттеринин чыгышы чоң тешикчелердин пайда болушу аркылуу ишке ашырылат.
Cytochrome c ишке киргизүүдө өзгөчө роль ойнойт. Цитоплазмага киргенден кийин, электротранспорттук чынжырдын бул компоненти Apaf1 протеинине (апоптотикалык протеазаны активдештирүү фактору) байланышат, бул акыркысынын активдешүүсүнө алып келет. Андан кийин Apaf1 инициатордук прокаспазалар 9 менен байланышат, алар каскаддык механизм аркылуу апоптозду козгойт.
Ички жолду контролдоо митохондриянын мембраналар аралык компоненттеринин цитоплазмага чыгышын жөнгө салуучу Bcl12 тукумундагы белоктордун атайын тобу тарабынан ишке ашырылат. Үй-бүлөдө про-апоптотикалык жана антиапоптотикалык протеиндер бар, алардын ортосундагы тең салмактуулук процесстин башталышын аныктайт.
Митохондриялык механизм тарабынан апоптозду козгогон күчтүү факторлордун бири реактивдүүкычкылтек формалары. Дагы бир маанилүү индуктор - бул p53 протеини, ал ДНК бузулган учурда митохондриялык жолду активдештирет.
Кээде клетка апоптозунун башталышы бир эле учурда эки жолду айкалыштырат: тышкы жана ички. Акыркысы адатта рецепторлордун активдешүүсүн күчөтөт.
